Mécanisme d'Action des Médicaments

 

Prof. Dr. Lhoëst G.J.J.

 

 

P1.1  Facteurs physico-chimiques se rapportant au mécanisme d’action des médicaments

L'interaction des médicaments avec des structures corporelles est déterminée par des forces de liaisons physico-chimiques bien définies.  Ces dernières dépendent de la nature et du nombre de structures partielles participatives à la liaison et des possibilités stéréochimiques des molécules actives qui vont rentrer en interaction avec des partenaires associatifs macromoléculaires qui sont appelés des récepteurs.  Afin de pouvoir comprendre le mode d'action d'un médicament il est nécessaire de connaître les propriétés des molécules actives.   Les molécules ont des structures chimiques présentant des distributions de charges spatiales des plus faibles aux plus hautes donnant naissance à des champs électromagnétiques. Lorsque deux molécules se rapprochent l'une de l'autre par exemple par interaction d'une molécule médicamenteuse avec son récepteur dans l'organisme, ces molécules subissent réciproquement des champs électriques et se positionnent mutuellement afin que les zones de charges opposées puissent se chevaucher et s'attirer avec pour résultat final la formation d'un complexe moléculaire.  Suivant le positionnement plus au moins bon des champs de charge varieront les forces de liaison.  Différents forces de liaison intermoléculaires seront décrites ci-après.

P 1.1.1.  Nature des liaisons

Différents types de liaison peuvent jouer un rôle dominant lors des interactions entre pharmacophore ( ensemble des groupes fonctionnels d'une molécule la rendant active y compris le positionnement spatial des groupes fonctionnels) et la surface du récepteur.  En raison de la portée des forces de liaison ionique, il est admis que le premier contact a lieu via la formation de liaisons ions-ions et ions-dipôles.  Des ponts d'hydrogènes interviennent pour le rapprochement ultérieur et une fixation correcte.  Examinons à présent individuellement les types de liaison.

  Interactions Electrostatiques

Les groupes acides et basiques participent à des interactions électrostatiques et sous des conditions physiologiques (pH 7,4) ces groupes sont dissociés en fonction de leur valeur de pKa.

  Médicaments                          pKa                                 % de dissociation   

  Acide acétylsalicylique           3,49                                     99,9

  Phénobarbital                           7,41                                    49,4

Parmi les structures acides on trouve les restes carboxylates et sulfates par exemple dans les mucopolysacharides etb les restes phosphates dans les acides nucléiques.  Les éléments structuraux basiques se retrouvent dans les groupes amino.  L'interaction entre les groupes ioniques est décrite par la loi de Coulomb

                                         

  L'énergie de liaison est directement proportionnelle aux charges q1 et q2 et inversement proportionnelle à la distance séparant les partenaires rentrant en interactions.  Cette énergie de liaison est également diminuée par la constante diélectrique du milieu.  Dans des solutions aqueuses D=80 si bien que la portée de la force ionique est négligeable.  A proximité d'une surface macromoléculaire la valeur de D = 10 tandis que dans l'environnement intérieur exempt d'eau d'une protéine par exemple au centre actif d'une enzyme la valeur de D = 5.  A ce moment l'interaction électrostatique reprend une signification importante dans la formation des complexes pharmacophore / récepteur.  Les forces Ions- Dipôles et Dipôles-Dipôles font partie des interactions électrostatiques.

                                          

   Liaisons par Ponts d'Hydrogène

 Des ponts d'hydrogène fournissent les forces de liaison les plus adéquates pour la formation des structures tertiaires et quaternaires des protéines de même que pour la formation de la double hélice des acides nucléiques.  Lorsqu'in atome d'hydrogène polarisé positivement se trouve à proximité d'un atome accepteur polarisé négativement alors des ponts d'hydrogène peuvent se former.  Ces derniers présentent aussi bien une partie électrostatique (interaction dipôle dipôle ) qu'une partie covalente prenant naissance par recouvrement des orbitales.  Les éléments électron donneur sont des substances contenant des groupes -SH , -OH ou des structures partielles contenant des groupes N-H .  Les éléments accepteurs doivent posséder des paires d'électrons libres comme par exemple les groupes carbonyles, les structures thioether ou des azotes doublement liés dans les hétérocycles.  De nombreuses substances médicamenteuses contiennent ces éléments structuraux.  Pour les récepteurs protéiniques, l'arginine, la lysine, et la cystéine fonctionnent plutôt comme élément donneur tandis que les acides glutamiques, aspartiques, la méthionine et la cystine fonctionnent comme élément accepteur.  La tyrosine et la sérine fonctionne aussi bien comme élément accepteur que donneur.

 

 Des phénomènes de tautomérie chaîne ouverte, chaîne fermée peuvent être indirectement considérés comme des des interactions conduisant au transfert d'un atome d'hydrogène appartenant par exemple à un groupe hydroxy vers un groupe carbonyle avec pour résultat la formation d'une structure cyclique.  C'est le cas par exemple pour des alcaloïdes indoliques comme la Voacoline et la Voacarpine.

 

                        Tautomères de la Voacoline

                            

                                  Tautomères de la voacarpine                               

                                    

                                                      

     De plus on pourrait se demander quelles seraient les propriétés thérapeutiques d'un alcaloïde indolique qui aurait les caractéristiques structurales à la fois de la Voacoline et de la Voacarpine et qui présenterait la structure suivante:

 

                                                               

Un tautomère cyclique est par ailleurs envisageable pour l'acide acétylsalicylique qui présente dès lors une fonction hémicétal pouvant par catalyse acide ou basique donner naissance à une fonction acétal par réaction de méthylation de la fonction hémicétalexistante.

                                                                                        

 

    De telles types de réactions pourraient par ailleurs être envisagées entre cette forme tautomère cyclique de l'acide acétylsalicylique et un récepteur protéinique.

 

Complexes de Transfert de Charges

 

 Pour ce type de liaisons des exemples sont à trouver dans les interactions entre des molécules planes riches en électrons et celles avec des systèmes pauvres en électrons pi.  L'interaction électronique se fait entre un donneur d'électron D et un accepteur A donnant naissance à une sorte de liaison covalente.  Des aromatiques comme l'aniline peuvent être classés dans les donneurs riches en électrons  ou encore des groupes avec ses paires d'électons libres comme des liaisons contenant de l'iode.  La couleur rouge développée par une solution iodée de benzène est provoquée par une interaction par transfert de charges entre l'iode comme donneur et le benzène comme accepteur.

 

Forces de Dispersion (Forces de Van der Waals)

 Les forces de dispersion prennent naissance parmi des molécules apolaires qui ne sont ni à classifier dans le groupe des ensembles à domaines chargés ni à rapporter à des régions renfermant des dipôles permanents ou induits.  De fait les forces de dispersion sont de nature électrostatique et sont provoquées par la variation permanente du lieu résidentiel d’électrons dans des orbitales voisines donnant naissance à de faibles moments dipolaires temporaires.  Ces moments dipolaires fluctuants s’annulent dans le temps bien que cette polarisation pulsée d’atomes voisins tende à favoriser la formation de forces de liaisons attractives.  Le bilan énergétique est faible et diminue d’autant plus que la distance entre les partenaires rentrant en interaction augmente et ceci suivant une dégression à la sixième puissance.  Néanmoins lorsque les surfaces de contact sont importantes entre des molécules polaires alors ces forces de dispersion peuvent significativement être pris en compte comme facteur de liaison.  Dans le domaine physiologique l’interaction entre des membranes et de longues chaînes d’acides gras est un exemple à citer.  Des interactions médicaments-récepteurs adéquates sont également en partie dues à ces forces de dispersion.

 

Liaisons Hydrophobes

L’interaction entre des structures polaires est à la base d’un phénomène désigné sous le nom de liaison hydrophobe.  Par là on sous-entend la tendance associative de molécules apolaires en milieu aqueux.  L’effet est d’origine entropique   Afin de comprendre le phénomène, il est nécessaire de se pencher sur la structure de l’eau.  Chaque molécule d’eau peut fonctionner comme donneur ou accepteur et leur interaction peut donner naissance à des liaisons par ponts d’hydrogène.  L’eau gelée présente des structures complètement symétriques chacune d’elles étant reliées par deux ponts d’hydrogène.  A l’état fluide et à la température de 37°c à côté de molécules monomères existe des amas de molécules (clusters) qui sont reliées par des ponts d’hydrogène.  En son état fluide, l’eau peut encore présenter un caractère d’eau gelée.  C’est en fait un fluide présentant encore un caractère ordonné élevé et donc une entropie faible.  Des états énergétiques élevés ont une entropie élevée.  Si une substance est dissoute dans l’eau on tend alors vers des états plus ordonnés par le fait que des molécules d’eau se positionnent de façon ordonnées autour de la substance dissoute.  Ce processus est énergétiquement défavorable et de l’entropie est perdue.  Des surfaces apolaires ont tendance à se rassembler si bien qu’une partie des molécules d’eau qui étaient bien ordonnées retrouvent un état de mobilité plus important.   La solution retrouve un niveau d’entropie plus élevé.

Liaisons covalences

Des liaisons covalentes prennent naissance par recouvrement mutuel d’orbitales atomiques d’un partenaire avec formation d’une orbitale moléculaire commune.  L’augmentation de la probabilité de présence d’électrons liants entre des noyaux atomiques donne naissance à une liaison très stable.  Des médicaments de par la formation de liaisons covalentes sont liés irréversiblement au récepteur.  Les liaisons covalences formées  dans le cadre de l’interaction médicamenteuse au récepteur ne jouent qu’un rôle marginal.

 

P1.1.2 Aspects Stéréochimiques de l’Interaction Médicamenteuse

La couche spatiale relative correspondant aux structures partielles d’une molécule médicamenteuse rentrant en interaction avec des sites définis du récepteur et qui est essentielle à la production des effets pharmacodynamiques est désigné sous le nom de pharmacophore.  Afin de comprendre les mécanismes moléculaires de l’interaction médicamenteuse, la connaissance de la structure tridimensionnelle des pharmacophores d’un groupe de médicaments est une condition vraiment nécessaire.  Les aspects stéréochimiques liés à des molécules médicamenteuses ont donc une signification essentielle.

 

Incursion dans le domaine de la stéréochimie organique

 

Classiquement, la stéréochimie englobe les phénomènes d’isoméries dans un espace à trois dimension (stéréoisomérie) et des composés stéréoisomères ont des structures identiques mais différents arrangements spatiaux des atomes qui présentent ainsi différentes configurations.  la stéréochimie traite à la fois de l’aspect statique des molécules et de leur arrangements géométriques mais également d’aspects dynamiques traitant les façons dont certains arrangements spatiaux peuvent influencer le comportement des molécules lors de réactions ou d’interactions chimiques. 

D’après la théorie ondulatoire de la lumière, un rayon de lumière blanche se comporte comme des ondes de diverses longueurs d'ondes vibrant dans toutes les directions perpendiculaires à la direction de transmission du faisceau lumineux.  Même la lumière monochromatique vibre encore dans différents plans.  Un scientifique en 1803 découvrit qu’il était possible de produire de la lumière polarisée où toutes les vibrations étaient à présent contenues dns un plan appelé le plan de polarisation.  C’est en passant le faisceau lumineux au travers d’un cristal de calcite (une forme de carbonate de calcium) que le faisceau lumineux fut doublement réfracté pour produire deux rayons émergents polarisés dans des plans perpendiculaires à chacun d’eux.  Une façon de produire de la lumière polarisée dans un plan est de couper un cristal de calcite en deux parties égales suivi d’un collage des deux parties sectionnées.  On obtient ainsi un objet appelé polariseur qui ne laisse passer à présent qu’un seul rayon de lumière polarisée. Ce prisme est aussi appelé Nicol et il fonctionne comme une fente ne laissant passer que les vibrations qui sont parallèles à la fente.  Si le rayon de lumière polarisée passe au travers d’un second Nicol appelé analyseur, le rayon ne passera avec une intensité non réduite que si les plans de polarisation des deux prismes sont parallèles.  Dans le cas contraire, l’intensité de faisceau lumineux est diminuée et finalement lorsque les plans de polarisation sont perpendiculaires ( les Nicols sont dits croisés ) les rayons de lumière polarisée ne passent plus au travers de l’analyseur. 

La capacité que possède une substance à faire tourner le plan de polarisation de la lumière lorsque le faisceau de lumière polarisée passe à travers elle est connu sous le nom d’activité optique.  La capacité de certains composés organiques de faire tournes le plan de polarisation de la lumière est une propriété des molécules en raison du fait que l’activité optique est aussi bien observée à l’état vapeur, liquide ou dans des solutions.  Louis Pasteur en 1860 conclut que l’activité optique des molécules est provoquée par l’arrangement asymétrique des atomes ou groupe d’atomes et que la relation spéculaire entre molécules de la même substance fait tourner le plan de polarisation de la lumière vers la droite (R) ou vers la gauche (S).  Simultanément le concept du carbone tétravalent avait été introduit à peu prés à la même période et que l’asymétrie moléculaire peut exister si quatre groupes différents sont liés à un atome de carbone non planaire.  L’analyse du diamant par cristallographie au rayon X par Bragg en 1913 démontra la distribution tétraédrique de carbone.  Des calculs de mécanique quantique révélèrent que les quatre liaisons formées par un atome de carbone dans des composés saturés émanent d’orbitales hybrides équivalentes du type sp3 formant un angle de 109° 28’ l’une par rapport à l’autre et dirigées vers les angles d’un tétraèdre régulier, le carbone étant situé au centre.

 

Isomérie Optique

Lorsque quatre atomes ou groupes sont attachés au même atome de carbone il existe alors deux arrangements structuraux différents comme montré dans la figure ci-dessous.

Ces arrangements sont non superposables et sont des images spéculaires l’un de l’autre.  Un des arrangements Cabcd correspond à l’isomère qui fait tourner le plan de polarisation de la lumière vers la droite et l’autre arrangement Cabcd fait tourner le plan de polarisation de la lumière vers la gauche.  Les propriétés physiques et chimiques d’énantiomères sont identiques mais la propriété la plus remarquable d’un centre chiral est le pouvoir rotatoire opposé de deux énantiomères vis-à-vis de la lumière polarisée qui est chirale.  L’énantiomère qui dévie le plan de polarisation de la lumière vers la droite est dit dextrogyre soit d ou (+) .  L’autre est dit lévogyre soit l ou (-).  Le mélange équimoléculaire des énantiomères est appelé racémique ou d/l  et ce mélange est inactif par compensation. Le pouvoir rotatoire d ou l d’un énantiomère est déterminé expérimentalement mais sa configuration est attribuée à l’aide de conventions qui utilisent deux nomenclatures à savoir les configurations absolues R et S et les configurations relatives D et L en projection de Fischer qui sont encore utilisées pour les oses et les acides aminés.

Configurations absolues R et S

Les configurations absolues R (Rectus) et S (Sinister) sont régies par les règles séquentielles de Cahn, Ingold et Prelog.   Pour un carbone asymétrique les substituants sont classés dans un ordre séquentiel décroissant a>b>c>d  faisant référence au nombre atomique des atomes liés au centre de chiralité.  Comme illustré antérieurement si un observateur regarde dans la direction du groupe d et s’il voit la séquence a vers b vers c tourner dans le sens des aiguilles d’une montre, la configuration est dite R et dans le cas contraire elle est dite S.  Si un stéréoisomère à la configuration R son énantiomère à la configuration S.  Il n’existe aucune corrélation entre les configutations absolues R et S et le pouvoir rotatoire d ou (+) et l ou (-) ainsi que montré par deux exemples l’un représentant les 2 énantiomères de la glyceraldéhyde et de l’acide lactique en configuration dite de Cram. 

Ainsi que montré expérimentalement, la configuration R est dexprogyre et S est lévogyre.

Inversement pour l’acide lactique c’est la configuration R qui est lévogyre et la S qui est dextrogyre.

 

Configurations D et L

Cette nomenclature est utilisée pour désigner la configuration d’un carbone asymétrique en représentation de Fischer ou les liaisons sont représentées par des traits verticaux et horizontaux suivant les conventions suivantes:

- la chaîne carbonée la plus longue est placée verticalement et numérotée de haut en bas.          L’extrémité ayant le degré d’oxydation  le plus élevé est mise en haut.

- les trais verticaux indiquent les liaisons dans le plan ou en arrière du plan de la figure

- les traits horizontaux indiquent les liaisons en avant du plan.

Les configurations D et L sont fort utilisées dans la série des oses et des acides aminés et elle est basée sur la projection des énantiomères du glycéraldéhyde.

L’énantiomère dont le groupe hydroxyde est à droite de la chaîne carbonée  par convention de Fischer est appelé D-glycéraldéhde et L-glycéraldéhyde lorsque le groupe OH est à gauche de la chaîne hydrocarbonée.  L’énantiomère dextrogyre (+) correspond à la D-glycéraldéhyde et l’énantiomère lévogyre (-) à la L-glycéraldéhyde.  De manière analogique Fischer a défini pour les oses une série D et L une convention qui est basée dans la projection de Fischer sur la position en partant du bas du premier  groupe OH porté par un carbone asymétrique. 

 D-érythrose                                                         L-arabinose

 

Cette nomenclature D et L est également utilisée pour les acides aminés et dans ce cas si le groupe amine est à droite de la chaîne carbonée il s’agit d’un acide aminé de la série D et inversement si le groupe amine est postionné à gauche de la chaîne carbonée il s’agit d’un acide aminé de la série L. 

 

L(-) phénylalanine                                                                                                  D(+) phénylalanine

 

                Les formules énantiomériques de la phénylalanine

 

Il n’y a pas de corrélation existante entre la configuration D et L et le pouvoir rotatoire d ou (+) et l ou (-).

                                                                                  image spéculaire

  L (+)Valine                                                                                                                                         D (-) Valine

 

Relations entre les nomenclatures D,L et R,S

La détermination des configurations absolues R et S peut se faire directement sur la projection de Fischer.  A titre d’exemple établissons la relation entre la R-alanine représentée en projection de Cram et de Fischer.

 

R-Alanine  Cram                                                          D- Alanine  Fischer

 

 

Donc l’alanine de configuration absolue R correspond à la D-alanine et inversement. 

La détermination des configurations absolues R et S en projection de Fischer est régie par les règles suivantes:

a) Si le substituant de plus faible priorité d ( ici l’hydrogène) se trouve en position verticale par rotation en dehors du plan de la feuille , le sens du parcours a—b—c donne directement la configuration absolue.  D’une manière générale un nombre pair de permutation ne change pas la configuration absolue et impair inverse la configuration.

 

 

D-alanine                    S- alanine ( 1 permutation)                   R-alanine (2 permutations)

 

Si d se trouve en position horizontale, la séquence a- - -b- - -c   indique l’inverse de la configuration absolue.

 

 

           D-Alanine                                                                                 L-alanine

 

La D-alanine donne dans ce cas une configuration absolue S alors qu’elle est R et la L-alanine donne une configuration R alors qu’elle est S.

La D-alanine est dextrogyre (+) et la L-alanine naturelle est lévogyre (-).  Chez l’homme, les acides aminés naturels appartiennent à la série L et ont une configuration absolue S à l’exception de la cystéine l ‘ordre des priorités étant différent.

 

Dans ce cas ce qui aurait dû être S devient R  en conséquence les dénominations deviennent L(+) cystéine ou R (+ cystéine).